Neurotransmisión Colinérgica.

La neurotransmisión colinérgica abarca todas las sinápsis que tienen Ach como NT.

Distinguimos entre:

- Sinápsis ganglionares del SNA, tanto simpáticas como parasimpáticas. La Ach actúa a este nivel sobre receptores nicotínicos.

- Sinápsis postganglionares del SNP, donde la Ach actúa sobre receptores muscarínicos.

- Sinápsis postganglionares simpáticas que inervan los vasos sanguíneos y las glándulas sudoríparas. Actúa sobre receptores muscarínicos.

- Sinápsis de la médula suprarrenal, en las que la Ach actúa sobre receptores nicotínicos.

- Sinápsis del músculo esquelético. Actúa sobre receptores nicotínicos.

- Sinápsis de neuronas colinérgicas del SNC.

Acciones de la Ach:

En función del tipo de receptor con el que interacciona hablamos de acción muscarínica y acción nicotínica.

  a) Acción Muscarínica: Se da en todas las fibras postganglionates del SNParasimpático y en las fibras postganglionares simpáticas de los vasos sanguíneos y las glándulas sudoríparas.

      La Ach produce vasodilatación indirecta mediada por NO (liberado por las células endoteliales), es liberada por las fibras simpáticas que inervan los vasos. La mayoría de vasos carece de inervación parasimpática.

      Las fibras que inervan las glándulas sudoríparas son otra excepción. La Ach también actúa sobre receptores nicotínicos a este nivel.

  b) Acción Nicotínica: Llevada a cabo por:

    - Los gánglios autónomos del SNS y SNP.

    - La médula suprarrenal.

    - La placa motora terminal.

 

Receptores de Ach:

Receptor Nicotínico.

Es un canal iónico, hay tres tipos:

- R. Nicotínico muscular - Localizado en la placa motora.

- R. Nicotínico ganglionar - En los gánglios autónomos.

- R. Nicotínico del SNC - En el encéfalo.

 

 

 Receptor Muscarínico.

Es un repector acoplado a proteína G. Hay cinco tipos, pero los de mayor importancia farmacológica son los receptores M1, M2 y M3.

M1 y M3 tienen actividad fosfolipasa C (PLC), mientras que M2 tiene actividad adenilato-ciclasa (AC).

- Receptor M1 - Es el receptor cerebral o nervioso. Localizado en el SNC, neuronas periféricas y en las células P gástricas.

- Receptor M2 - Se localiza en el corazón. Su activación produce disminución de la frecuencia cardiaca (bloqueo A-V).

- Receptor M3 - Glandular y en el músculo liso. Su activación aumenta las secreciones glandulares, produce contracción del músculo liso visceral y relajación del músculo liso vascular (mediante efecto indirecto mediado por la liberación de NO).

Biosíntesis y destino de la Ach:

La Ach se sintetiza en el interior de las terminaciones nerviosas presinápticas a partir de la Colina, que se introduce en la terminación por un transportador específico → Paso limitante de la velocidad de síntesis de Ach.

Una vez en el interior, la colina es acetilada por una enzima citosólica, la Acetilcolin-Transferasa, que transfiere el grupo acetilo del Acetil-CoA hasta la Colina dando lugar a la Ach.

El paso que determina la velocidad de síntesis de la Ach es el transporte de la colina al interior de la terminación. A su vez, este paso depende de la velocidad de liberación y degradación de la colina.

La Ach, una vez formada, se almacena en vesículas sinápticas. La liberación se hace por exocitosis:

 

 

 

 

 

 

 

Una vez liberada, la Ach interacciona de forma específica con su receptor y genera una respuesta. Posteriormente tiene que ser metabolizada en la hendidura sináptica mediante enzimas Colinesterasas. Si la Ach difunde del espacio sináptico también será hidrolizada por estas enzimas.

Tipos de colinesterasas:

- Acetilcolinesterasas - Localizadas en la hendidura sináptica. Hidrolizan la Ach en el espacio sináptico.

- Pseudocolinesterasas - Son las butilcolinesterasas o colinesterasas plasmáticas. Hidrolizan la Ach fuera de la hendidura sináptica.

 

a) Fármacos que actúan en receptores muscarínicos (SNP)

Se localizan en órganos inervados por el SNP. Hay dos tipos:

- Agonistas (parasimpaticomiméticos).

Son Fcos que mimetizan los efectos producidos por la estimulación de las fibras postganglionares parasimpáticas. Activan receptores muscarínicos en órganos inervados por el SNP.

Según su estructura química se clasifican en ésteres de colina y alcaloides naturales y derivados de estos:

ÉSTERES DE COLINA ALCALOIDES NATURALES Y DERIVADOS
Ach y metacolina Muscarina
Carbacol y betanecol Pilocarpina, arecolina y aceclidina

Efectos:

→ Efectos cardiovasculares - Las aurículas del corazón tienen una inervación predominante parasimpática, y estos Fcos actúan principalmente a este nivel. Producen disminución de la frecuencia y gasto cardiaco. A nivel de los vasos producen vasodilatación indirecta mediada por NO. Ambos efectos combinados producen ↓presión arterial.

→ Efectos sobre el músculo liso - Producen contracción ocular, bronquial, estomacal e intestinal, vesical y del aparato genital masculino.

→ Efecto sobre las secreciones - Aumentan la secreción lacrimal, salival, gástricas e intestinales, pancreáticas y biliares y las bronquiales y nasales (↑secreción bronquial y nasal + broncoconstricción → ↑ataques de asma).

→ Efectos sobre el ojo - MUY IMPORTANTES. Producen contracción del músculo ciliar (responsable de la acomodación visual), facilitan el flujo de humor acuoso y producen miosis (contracción pupilar). La miosis implica una disminución de la presión intraocular, por lo que estos Fcos se utilizan para el tratamiento del glaucoma.

→ Efectos centrales - Los Fcos de este grupo que pueden atravesar la BHE activan los receptores M1. Producen hipotermia, temblores, aumento de la actividad locomotora y mejoran la capacidad cognitiva.

Aplicaciones terapéuticas:

- Tratamiento del glaucoma: Esencialmente la PILOCARPINA, aunque su uso está limitándose. Es un alcaloide natural que también se ha utilizado por ser estimulante de las secreciones.

- Para facilitar el vaciamiento vesical y para estimular la motilidad GI se utiliza el BETANECOL.

 

REACCIONES ADVERSAS CONTRAINDICACIONES
Nauseas y vómitos En pacientes asmáticos (debido a la broncoconstricción + ↑secreción bronquial)
Broncoconstricción En el hipertiroidismo, al tender a desarrollar con estos Fcos fibrilación auricular
Disnea (dificultad respiratoria) En la insuficiencia coronaria, ya que crea hipotensión y disminuye el flujo coronario
Dolor epigástrico En la enfermedad ulcerosa péptica, debido al aumento de secreciones gástricas
Bloqueo de la conducción intracardiaca (bloqueo A-V)  
Salivación excesiva  

 

- Antagonistas (parasimpaticolíticos).

Bloquean los receptores muscarínicos presentes en el órgano inervado por el SNP.

Se pueden clasificar atendiendo a varios criterios:

ORIGEN ESTRUCTURA QUÍMICA (Importante en la Fcocinética) SELECTIVIDAD
Alcaloides naturales - Atropina y Escopolamina Estructura 3ria - Buena absorción por V.O. y pueden atravesar la BHE, por lo que ejercen efectos centrales (SNC). Tipos: Atropina, Escopolamina, Hoatropina, Tropicamida. No selectivos - La mayoría
Derivados semisintéticos - Homatropina, Tropicamida, Ipratropio y Tiotropio Estructura 4ria - Tienen peor absorción por V.O. y no atraviesan la BHE (no ejercen efectos centrales). Tipos: Ipratropio y Tiotropio Selectivos - Pirenzepina, muy selectiva por receptores M1 (de las células P gástfricas, porque no atraviesa la BHE)
Derivados sintéticos - Pirenzepina y Tolterodina    

Son Fcos antagonistas competitivos, por lo que se puede superar su acción si se aumenta la [Ach] a nivel del órgano efector (podría tratarse una sobredosis de parasimpaticolíticos administrando parasimpaticomiméticos, directos o indirectos).

Efectos:

→ Efectos sobre las secreciones - Disminución muy marcada de la secreción salival, lacrimal, bronquial, sudorípara y gástrica. Reacción adversa muy molesta = SEROSTOMÍA, que consiste en sequedad de boca y piel.

→ Efectos sobre el corazón - Taquicardia por bloqueo de los receptores muscarínicos cardiacos (se evita el bloqueo A-V).

→ Efectos sobre el ojo - Midriasis (dilatación pupilar), cicloplejia (relajación del músculo ciliar que dificulta la visión cercana) y aumento de la presión intraocular, por lo que estos Fcos están contraindicados en el glaucoma.

→ Efectos sobre el aparato digestivo - Paradójicamente, a altas dosis ↑motilidad GI (sería de esperar que se produjese relajación gastrointestinal, disminuyendo el peristaltismo y las secrecciones).

→ Efectos sobre el músculo liso - Producen relajación ocular, bronquial, estomacal e intestinal, vesical y del aparato genital masculino. → Buscapina®.

→ Efectos sobre el SNC - Intranquilidad y excitabilidad.

Aplicaciones terapéuticas:

- ATROPINA: Se utiliza para broncodilatar y ↓secreciones bronquiales → Complemento de anestesias inhalatorias. También relaja la tráquea favoreciendo la entubación. Además se utiliza en bradicardia e hipermotilidad intestinal (antiespasmódicos).

- ESCOPOLAMINA + Atropina: Tratamiento de la cinetosis (mareo en viajes).

- METRONITRATO DE ATROPINA: Derivado 4rio de la atropina, no atraviesa la BHE → efectos perifericos, y no se administra vía oral. Actúa como antiespasmódico en casos de hipermotilidad intestinal.

- IPRATROPIO: Broncodilatador en asma y bronquitis.

- CICLOPENTOLATO, TROPICAMIDA y HOMATROPINA: Uso oftálmico en forma de colirios. Utilizados para ver el fondo del ojo mediante la dilatación de la pupila.

- PIRENZEPINA: Tiene selectividad por los receptores M1 presentes en las células P gástricas. Inhibe la secreción ácida gástrica, por lo que es utilizado en el tratamiento de la úlcera péptica.

- OXIBUTININA y TOLTERODINA: Acción sobre la vejiga, para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

 

REACCIONES ADVERSAS  

Bloqueos periféricos

  

- Bloqueo periférico de 1er grado (sequedad molesta de boca y disminución de la secreción tráqueo-bronquial y de la secreción sudorípara → SEROSTOMÍA)

- Bloqueos periféricos de 2o grado (midriasis y visión borrosa (cicloplejía), perturbación en la acomodación visual y anomalias en la conducción cardiaca)

- Bloqueo periférico de 3er grado (retención urinaria e íleo paralítico)

Bloqueos centrales

  

- Bloqueo central de 1er grado (cambios de humor, ataxia = alteraciones en la marcha)

- Bloqueo central de 2o grado (frecuentes distracciones, disminución del tiempo de atención y alteración de la memoria)

- Bloqueo central de 3er grado (desorientación, tendencia a la exageración y alucinaciones)

 

b) Fármacos que actúan en ganglios autónomos

- Agonistas (estimulantes ganglionares).

Actúan sobre los receptores nicotínicos de los ganglios autónomos simpáticos y parasimpáticos, pero también actúan sobre los receptores nicotínicos de la médula suprarrenal y del músculo estriado.

Destacan la NICOTINA, la LOBELINA y el DIMETILFENILPIPERAZINIO.

No tienen aplicaciones terapéuticas → interés en investigación.

 

 

 

NICOTINA

- Antagonistas (bloqueantes ganglionares).

Los mecanismo de bloqueo mas interesantes en los ganglios autónoimos son:

                - Por competición con el receptor nicotínico ganglionar. Hexametonio y Pempidina

                - Por bloqueo del canal iónico asociado al receptor. Mecamilamina y Trimetafán

Efectos periféricos muy complejos → Los mas importantes se dan en el sistema cardiovascular:

                - ↓tensión arterial, debido a un bloqueo de los ganglios simpáticos (de aquellas fibras simpáticas cuya neurona postganglionar es adrenérgica)

                - Disminuyen la venoconstricción al levantarse, con lo que se produce hipotensión postural u ortostática.

Aplicaciones terapéuticas:

El TRIMETAFÁN se administra vía intravenosa en algunas anestesias para provocar hipotensión controlada. También se ha utilizado para bajar la tensión en casos de urgencia.

 

c) Fármacos que bloquean la transmisión neuromuscular

Para contraerse, el músculo necesita una excitación producida por la fibra nerviosa somática, la cual se ramifica y se funde con la membrana de la fibra muscular. En conjunto se forma la unión neuromuscular esquelética (placa motora).

En esta unión hay tres elementos fundamentales:

          - La terminación nerviosa presináptica que se ramifica.

          - El espacio sináptico.

          - La fibra muscular estriada (la membrana de la fibra muscular presenta invaginaciones donde se localizan los receptores nicotínicos).

La neurona ramificada de la unión neuromuscular libera Ach en respuesta a un PA, mediante el mecanismo ya descrito. La Ach se une a los receptores nicotinicos, de modo que cuando ha estimulado los suficiente se produce un potencial excitador conocido como potencial de placa motriz, que iniciará la contracción mediante la liberación de Ca2+.

 

 

Mecanismos de los Fcos: Mediante efecto pre-sináptico y mediante efecto post-sináptico.

→ Mediante efecto pre-sináptico - Se inhibe la síntesis o liberación de Ach en la placa motora:

Inhibidores de la síntesis de Ach Inhibidores de la liberación de Ach
Compiten con el transportador de colina evitando la entrada de la misma en la terminación nerviosa, de modo que se impide la síntesis de Ach. Inhiben la entrada de Ca2+ al interior de la terminación nerviosa, de modo que se impide la liberación de Ach al espacio sináptico.

 
Fcos: Hemicolinio y Trietilcolina.

La TRIETILCOLINA se transporta al interior de la terminación nerviosa como si fuera la colina y se transforma en un falso NT = acetiltrietilcolina

 

 Fcos: Mg2+ y antibióticos aminoglucósidos. Estos antibióticos pueden producir parálisis muscular.

Neurotoxinas: Toxina botulínica y B-bungarotoxina (veneno de las cobras). Ambas inhiben la liberación de Ach a nivel neuromuscular. La toxina botulínica se utiliza localmente en el músculo para el tratamiento del espasmo del párpado en niños (blefaroespasmo).

→ Mediante efecto post-sináptico - Bloqueantes de los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. SON LOS MAS INTERESANTES:

a) No despolarizantes o paquicurales - La mayoría y los mas utilizados.

Son antagonistas competitivos de los receptores nicotínicos de la placa motora.

El "curare" es un veneno que fue utilizado para provocar parálisis motora. Está compuesto por una mezcla de extractos de alcaloides. El primer alcaloide que se aisló fue la tubocurarina.

Clasificación:

Según su estructura química Según su bloqueo
- Compuestos bencilisoquinoleínicos: Tubocurarina, Atracurio, Cisatracurio, Mivacurio y Doxacurio.

- Compuestos aminoesteroideos: Pancurio, Vecuronio, Rocuronio, Pipecuronio y Papacuronio.

 - De duración corta - Mivacurio.

- De duración media - Atracurio, Cisatracurio, Rocuronio y Vecuronio.

- De duración larga - Pancuronio, Pipecuronio y Doxacurio.

Son compuestos muy voluminosos y de mala absorción oral, por ello se administran vía intravenosa. Al ser antagonistas competitivos de los receptores nicotínicos de la placa motora, impiden su estimulación por Ach, pero su efecto puede ser superado al ↑[Ach].

Disminuyen la frecuencia de apertura del canal iónico asociado al receptor, con lo que se da una disminución de la amplitud del potencial de la placa motora, siendo insuficiente para la generación de un potencial de acción muscular (parálisis muscular gradual).

AFECTACIÓN MUSCULAR REACCIONES ADVERSAS
- Los primeros músculos afectados por la parálisis son los músculos extrínsecos del ojo, se da visión doble.

- A continuación se ven afectados los músculos pequeños de la cara.

- Luego los músculos de las extremidades.

- Luego la faringe (mala deglución).

- Y por último los músculos respiratorios.

 - ↓tensión arterial al bloquear los receptores nicotínicos de los ganglios autónomos.

- Estimulan la liberación de histamina desde los mastocitos (no tiene que ver con los receptores nicotínicos, es un efecto adverso de Fcos muy alcalinos). En personas sensibles puede producirse broncoespasmo, y por ello están contraindicadas en pacientes asmáticos y con alergias.

 

APLICACIONES TERAPÉUTICAS

Son fármacos muy utilizados como coadyuvantes en anestesia para la relajación muscular → PERO NO SON ANESTÉSICOS.

Sólo se diferencian entre sí por la duración del bloqueo.

<< los indios usaban el curare para matar a los animales por parada respiratoria >>

 

a) Despolarizantes o leptocurares.

Paradójicamente actúan como agonistas de los receptores nicotínicos de la placa motora, por lo que tienen una acción semejante a la Ach.

No son metabolizados por la acetilcolinesterasa, por ello su concentración es elevada durante largo tiempo en la placa motora, haciendo que disminuya la respuesta del receptor → El receptor se adapta a la concentración de Fco, se desensibiliza.

Aplicaciones terapéuticas:

Semejantes a las de los paquicurares (coadyuvantes en anestesia para la relajación muscular), pero son menos utilizados al ser menos eficaces y menos seguros. El que mas se utiliza es el "Suxametonio o Succinilcolina", ya que es rápidamente metabolizado por la pseudocolinesterasa, lo que es una ventaja. De ahí su corta duración, aunque su efecto sea intenso. En la intubación traqueal se necesita un efecto intenso pero corto, y por ello se utiliza el suxametonio.

Reacciones adversas del suxametonio:

- Bradicardia (efecto muscarínico directo).

- Aumento de la concentración plasmática de K+.

- Aumento de la presión intraocular.

- Hay que tener precaución porque puede provocar una parálisis prolongada que puede llegar a ser mortal. Frecuente en pacientes con menor cantidad de enzimas pseudocolinesterasas.

Suxametonio o Succinilcolina

 

d) Fármacos que favorecen la transmisión colinérgica

Distinguimos entre anticolinesterásicos y estimuladores de la liberación de Ach:

- Inhibidores de la colinesterasa (anticolinesterásicos):

La enzima colinesterasa se encarga de degradar la Ach en colina y acetato.

 

 

 

 

 

 

 El metabolismo puede realizarse por dos subtipos enzimáticos, la acetilcolinesterasa (metaboliza la Ach de la hendidura sináptica) y la pseudocolinesterasa (metaboliza la Ach que difunde de la hendidura). La enzima presenta dos sitios de unión (el sitio aniónico y el sitio esterásico):
Estos Fcos son agonistas de acción indirecta de la Ach, ya que ↑[Ach] en las terminaciones colinérgicas.

Tienen efectos semejantes a los que tiene una estimulación excesiva de los receptores colinérgicos.

Se han utilizado como gases tóxicos y están presentes en los pesticidas (compuestos organofosforados).

Actúan a nivel central, somático y vegetativo.

Se clasifican según la duración de su acción.

- De acción corta - Edrofonio. Compuesto de amonio cuaternario que se une al sitio aniónico del enzima, estableciendo un enlace iónico fácilmente reversible.

- De acción intermedia - Neostigmina, Piridostigmina y Fisostigmina o Eserina (compuesto 3rio). Se unen al enzima de forma semejante a la Ach, pero la enzima en vez de ser acetilada es carbamoilada → La hidrólisis es mas lenta.

- De acción irreversible - Compuestos organofosforados. Son gases tóxicos (pesticidas y gases nerviosos utilizados en la guerra química). Fosforilan al enzima inactivandola. La recuperación de la actividad enzimática requiere la síntesis de nuevas enzimas, lo que dura varias semanas. La intoxicación es muy grave y puede ser mortal.

Efectos:

Al inhibir al enzima ↑[Ach] tanto en el SNC como en el SNPeriférico:

Sobre la sinapsis autónoma Sobre el SNPeriférico somático en la unión neuromuscular Sobre el SNC
Estimulación colinérgica de las fibras postganglionares parasimpáticas:

- Aumentan las secreciones.

- Aumentan la actividad peristáltica.

- Broncoconstricción.

- Bradicardia e hipotensión (bloqueo A-V y vasodilatación mediada por NO)

- Constricción pupilar (miosis) y disminución de la presión intraocular.

 - Contracción del músculo esquelético. Aumentan la acción de la Ach en la placa motora.

- A dosis mayores producen despolarización sostenida, que deriva en una parálisis muscular semejante a la del "suxametonio".

 

 

 Sobre el SNC actúan aquellos que tienen estructura 3ria.

- Excitación inicial.

- Inconsistencia e insuficiencia respiratoria.

- Inducen la vigilia (utilizados en el tratamiento del alzheimer y en casos de amnesia). Recordar que la Ach está relacionada con la memoria y la consciencia.

 

- Estimuladores de la liberación de Ach:

Aumentan la duración del potencial de acción presináptico y con ello la liberación de Ach.

Fcos → Tetraetilamonio y Aminopiridinas

No son selectivos de Ach →  Aumentan la liberación de otros NTs, por lo que tienen muchos efectos secundarios y son poco utilizados en terapéutica.