Neurotransmisión Adrenérgica.

La NA, Adrenalina y DA son los NTs del sistema adrenérgico. Además hay un NT sintético que actúa en el sistema adrenérgico que no aparece en el organismo, la "isoprenalina".

Estas sustancias reciben el nombre de catecolaminas, al tener en su estructura el grupo catecol ("los 2 hidroxilos fenólicos adyacentes").

La NA, Adrenalina y DA están relacionadas entre sí en su cadena biosintética:

Receptores adrenérgicos: Distinguimos entre receptores α y β. Tienen distinta afinidad por los NTs adrenérgicos:

Receptores α-adrenérgicos:

- α1 - Localizados a nivel postsináptico. Es un receptor acoplado a proteína G con actividad PLC (al igual que los M1 y M3). Antagonista específico:  PRAZOSINA

- α2 - Localizados a nivel presináptico. Responsables de la retroalimentación inhibitoria (feed-back negativo), inhibiendo la liberación de NA y otros NTs. Acoplado a proteína G con actividad AC. Antagonista específico: YOHIMBINA

(a nivel postsináptico se encuentran en adipocitos, páncreas, plaquetas y algunos vasos sanguíneos, disminuyendo la lipólisis, la secreción de insulina, favoreciendo la agregación plaquetaria y produciendo vasoconstricción)

Efectos por su activación: - Disminución de la liberación de NTs (NA, Ach y Serotonina) - Agregante plaquetario. ← A nivel postsináptico - Vasocontricción. ← A nivel postsináptico - Disminución de la liberación de insulina. ← A nivel postsináptico

Receptores β-adrenérgicos:

- β1 - En el corazón, aumenta el metabolismo cardiaco. Acoplado a prot.G con actividad AC. Antagonista específico:  METOPROLOL

Efectos por su activación: - Aumenta la frecuencia cardiaca. - Aumenta la fuerza contráctil del corazón.

- β2 - A nivel postsináptico abunda en el músculo liso. Acoplado a prot.G con actividad AC (como el β1). Antagonista específico:  BUTOXAMINA

Efectos por su activación: - Broncodilatación - IMPORTANTE - Vasodilatación. - Relajación del músculo liso visceral. Estimulación de la glucogenolisis hepática.

- β3 - En el tejido adiposo. Acoplados a prot.G con actividad AC. No se han descubierto antagonistas específicos.

Aumentan la lipólisis.

NEUROTRANSMISIÓN:

Biosíntesis de catecolaminas:

Intervienen 4 enzimas (TH, DOPA descarboxilasa, DBH y FNMT). No se expresan juntas en todas las células, pueden existir unas y otras no.

El precursor metabólico de las catecolaminas es la TIROSINA (Tyr). Es captada en la terminal noradrenérgica, donde la TH cataliza su transformación en DOPA (la TH sólo está presente en células que sintetizan catecolaminas). La DOPA es transformada en DOPAMINA por la DOPA descarboxilasa (la DOPA descarboxilasa tiene una distribución amplia, no está sólo en células sintetizadoras de catecolaminas, sino que cataliza la descarboxilación de otros aminoácidos):

Todo lo descrito se produce en el citoplasma de la terminación nerviosa. La DOPAMINA se introduce en gránulos de almacenamiento, donde puede existir la enzima DBH. En tal caso, la DBH cataliza su transformación en NA, que al salir del gránulo puede transformarse en Adrenalina si está presente la enzima FNMT, esto ocurre en la médula suprarrenal, siendo la Adrenalina el producto final. En las fibras postganglionares simpáticas no está presente la FNMT, por lo que el producto final será la NA

La NA es recaptada, pasando al citoplasma desde donde vuelve a almacenarse en vesícular para una futura liberación. Es un mecanismo muy selectivo que sólo transporta NA. Hay Fcos que actúan a este nivel inhibiendo el proceso o introduciéndose en la terminación nerviosa con su ayuda.

- Tipo II (Extraneuronal) → En células no neuronales. Mecanismo de transporte activo difícilmente saturable. Es menos selectivo (también se recaptan por este mecanismo Adrenalina e Isoprenalina). En este caso, la catecolamina recaptada queda libre para posteriormente ser metabolizada, es decir, no se almacena en vesículas.

La degradación metabólica de NA queda a cargo de la MAO y la COMT. La MAO está en las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, transformando las catecolaminas en aldehidos, mientras que la COMT se encuentra además en tejidos no nerviosos.

I) Fcos que actúan sobre receptores adrenérgicos:

a) Agonistas (simpaticomiméticos de acción directa)

Estimulan receptores adrenérgicos presentes en órganos inervados por el SNSimpático. Estos Fcos se clasifican según su selectividad por los receptores α y β-adrenérgicos:

Los β1 selectivos (Dobutamina) tienen efecto sobre el corazón, aumentando la frecuencia y fuerza de contracción.

Efecto sobre el metabolismo:

- Estimulan la conversión de los depósitos energéticos en energía de libre disposición (glucosa y ácidos grasos libres).

- Mediado por los receptores β1 y β2 se da la glucogenolisis hepática y muscular.

- Mediado por los receptores β2 se produce lipólisis y disminuyen la secreción de insulina.

Aplicaciones terapéuticas:

→ Aparato cardiovascular:

La Adrenalina, al ser agonista α y β se utiliza como tratamiento de primera elección en PARADA CARDIACA.

En el SHOCK CARDIOGÉNICO se utiliza Dobutamina, que al ser agonista β1 selectivo induce un aumento de la contracción cardiaca, pero puede producir arritmias.

La Isoprenalina es un agonista β que se administra temporalmente en el BLOQUEO CARDIACO hasta que se implanta un marcapasos.

→ Aparato respiratorio:

Los agonistas α1 selectivos se utilizan como DESCONGESTIONANTES DE MUCOSAS.

Para el ASMA se utilizan agonistas β2 selectivos, que tienen propiedades broncodilatadoras.

Fcos:

- Adrenalina: Tratamiento de primera elección para el SHOCK ANAFILÁCTICO y para PROLONGAR LA DURACIÓN DE LOS ANESTÉSICOS

- Clonidina: Al ser α2 selectivos es recomendado para el tratamiento de la HIPERTENSIÓN ARTERIAL, SOFOCOS y MENOPAUSIA, GLAUCOMA (disminuye la presión intraocular), MIGRAÑA.

- Salbutamol y Ritodrina: Producen dilatación del músculo liso uterino al ser agonistas β2 selectivos, de modo que se emplean para RETRASAR EL PARTO PREMATURO.

b) Antagonistas

Son muy selectivos, la mayoria son selectivos de receptores α o β. Algunos son incluso selectivos por subtipos de receptores.

→ Antagonistas α-adrenérgicos. (α-bloqueantes)

La principal aplicación terapéutica de estos Fcos está relacionada con sus acciones cardiovasculares. Se clasifican en "No selectivos", "α1 selectivos" y "α2 selectivos":

Fenoxibenzamina y Fentolamina. Al no ser selectivos por los receptores α van a antagonizar a otros NTs como Ach, Histamina y Serotonina.

Disminuyen la tensión arterial al bloquear los receptores α1 (impiden la vasoconstricción). También bloquean otros receptores α.

Tienene muchos efectos adversos, destacando la taquicardia por bloquear los receptores α2 presinápticos. Fueron utilizados para el tratamiento de la hipertensión pero hoy en dia no son adecuados.

Son Fcos mucho mas adecuados para el tratamiento de la hipertensión arterial, ya que el bloqueo de los receptores α1 produce disminución de las resistencias periféricas a nivel arterial y disminución del retorno venoso. Como consecuencia de la disminución de las resistencias periféricas se produce hipotensión. El efecto adverso es la hipotensión ortostática.

El primer Fco que se utilizó fue la Prazosina, posteriormente se desarrollaron la Doxazosina, Terazosina y Trimazosina, que tienen mayor vida plasmática y por ello su administración puede ser única diaria (esto es importante en ancianos)

La incidencia de efectos adversos es mínima porque al no bloquear los receptores α2 presinápticos no producen taquicardia.

Aplicaciones:

- Tratamiento de la hipertensión arterial. Pueden tomarse de forma única (monoterapia) o combinados con otros Fcos.

- Tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, ya que relajan el músculo liso de la cápsula prostática (para controlar la retención urinaria, que se ve alterada en esta patología). El mas utilizado es la Tamsulosina; α1A

Estos receptores se localizan a nivel presináptico. Su mecanismo de acción es por retroalimentación inhibitoria, inhibiendo la liberación de NA, Ach y Serotonina.

Los Fcos que bloquean el receptor aumentan la liberación de NTs. Aumentan la liberación de NA y 5-HT (Serotonina activa). El aumento de Serotonina en el SNC ejerce un efecto antidepresivo.

Además existen receptores α2 postsinápticos vasculares. Al ser bloqueados se da vasodilatación (antihipertensivos).

En el páncreas aumentan la secreción de Insulina.

Fcos:

- Yohimbina: Alcaloide natural que ha sido utilizado como afrodisíaco.

- Idazoxán: Derivado sintético utilizado con fines experimentales.

Ambos se utilizan en investigación para estructurar los subtipos de receptores α.

→ Antagonistas β-adrenérgicos (β-bloqueantes)

Sus efectos son principalmente cardiovasculares (aplicaciones terapéuticas) y a nivel del músculo liso bronquial (reacciones adversas).

- Sistema cardiovascular: Efectos debidos al bloqueo de los receptores β1.

Disminuyen la fuerza de contracción cardiaca, lo que en personas con cardiopatías puede ser grave.

Efecto antiarritmico.

Efecto antihipertensor muy marcado → MUY IMPORTANTE. Su mecanismo es complejo y en él intervienen varios factores: Disminución del gasto cardiaco y de la liberación de renina en el riñón.

Aplicaciones terapéuticas cardiovasculares:

- En casos de hipertensión arterial.

- Para cardiopatías isquémicas, porque disminuyen la demanda de oxigeno. Se utiliza en la angina de pecho asociada al esfuerzo y asociada a la hipertensión arterial.

- En el tratamiento de la fase aguda del infarto de miocardio, porque disminuye la probabilidad de que se produzcan arritmias e isquemias que generen otro infarto.

- En arritmias cardiacas.

- En insuficiencias cardiacas clínicamente estables, ya que aumenta la supervivencia de estos pacientes.

Aplicaciones terapéuticas NO cardiovasculares:

- Para el glaucoma (se utilizan el Timolol y el Carteolol). Reducen la presión intraocular al reducir la producción de humor acuoso.

- En el hipertiroidismo como complemento (taquicardias).

- En estados de ansiedad, ya que ayudan a controlar los síntomas cuando hay una hiperactividad simpática. Ej: Sumial® (Propanolol) para controlar el temblor de voz, manos, etc.

- A nivel del músculo liso bronquial: REACCIONES ADVERSAS.

Aumenta la resistencia de las vías respiratorias al producir broncoconstricción. En personas asmáticas puede ser muy grave e incluso mortal.

II) Fcos que actúan sobre neuronas noradrenérgicas:

a) Fcos que actúan sobre la síntesis de NA.

α-metiltirosina → Inhibe la TH. Se utiliza en el tratamiento del feocromocitoma (tumor secretor de catecolaminas)

Carbidopa → Inhibe la DOPA descarboxilasa. Utilizada en el tratamiento del parkinson.

De forma directa actúa la metildopa, que es un falso NT con acción hipotensora, por ello se utiliza en el tratamiento del la hipertensión durante el embarazo.

La metildopa se incorpora a la ruta biosintética de las catecolaminas y se transforma en un falso NT, la α-metilNA. Esta desplaza a la NA de las vesículas. Una vez en las vesículas, la α-metilNA se libera al espacio sináptico pero tiene menos eficacia sobre los receptores α1, por ello tiene menor eficacia vasoconstrictora.

Además, es muy activa sobre los receptores α2-presinápticos, haciendo muy eficaz la retroalimentación inhibitoria y con ello disminuyendo la síntesis de NA (efecto hipotensor).

b) Fcos que actúan sobre el almacenamiento de NA.

c) Fcos que actúan sobre la liberación de NA.

Ejercen un bloqueo directo de las terminaciones simpáticas inhibiendo la liberación de NA.

La Guanetidina disminuye la tensión arterial pero tiene muchos efectos secundarios y ya está en desuso. El Bretilio, Betanidina y Debrisoquina se utilizan para el estudio del metabolismo de Fcos.

Estimulan la liberación de NA en ausencia de despolarización de la terminación nerviosa. Tienen estructura química semejante a la NA:

Se introducen en la terminación nerviosa mediante captación tipo I. Son introducidas en las vesículas por el transportador de monoaminas. Al mismo tiempo que se introducen estos Fcos se extrae la NA y en el citoplasma es metabolizada por la MAO. Se favorece la liberación de NA al espacio sináptico al favorecerse el transporte inverso.

INCONVENIENTES: Especialmente en las anfetaminas, que tienen importantes efectos sobre el SNC. En las terminaciones nerviosas cerebrales favorecen la liberación de NA, Serotonina y DA. Crean tolerancia, con lo que se necesita mas dosis para conseguir el mismo efecto.

Efectos:

- Broncodilatación.

- ↑tensión arterial y vasoconstricción periférica.

- ↑frecuencia y fuerza de contracción cardiaca.

- ↓motilidad intestinal (por eso las anfetaminas disminuyen el apetito).

- Descongestionantes nasales, debido a la vasoconstricción periférica (efedrina).

d) Fcos que inhiben la recaptación de NA (inh. de la recaptación neuronal - tipo I)

Potencian la transmisión simpática. Inhiben el mecanismo de recaptación, pero ellos mismos no se transportan, a diferencia del mecanismo de acción de las anfetaminas. Aumentan la NA en la hendidura sináptica.

Antidepresivos tricíclicos → Acción a nivel del SNC y también en el SNPeriférico. Potencian la transmisión simpática.

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Cocaína → Anestésico local que inhibe la recaptación de NA y de otras aminas en SNC y SNPeriférico.

En el SNC produce euforia, excitación, etc.

En el SNPeriférico produce taquicardia, aumento de la tensión arterial, etc.

Además inhiben la recaptación de muchos otros NTs, sobre todo Serotonina y DA en el SNC.