Histamina.

Es un mediador celular de tipo imidazólico con afinidad por los receptores H2 (la alquil-amina tiene afinidad por los receptores H1)

Distinguimos entre Histamina endógena (en diversos órganos) e Histamina exógena (en animales y plantas)

Síntesis de histamina:

Se sintetiza a partir de la Histidina (Hys). La reacción es catalizada por la Histidil Descarboxilasa:

Una vez sintetizada se almacena en vesículas, donde la llamamos Histamina endógena intrínseca que es inactiva. Esta Histamina se une a la Heparina pasando a ser activa y es liberada de las vesículas, ahora la llamamos Histamina endógena extrínseca.

La liberación de Histamina se realiza mediante exocitosis. Está mediada por la entrada de Ca2+ al interior de la célula. Causas de la liberación: - Para realizar la secreción gástrica. - Para realizar reacciones de hipersensibilidad. - Ante agentes físicos (frío, radiaciones, traumatismos, etc) - Ante agentes químicos (Fcos como morfina, atropina, etc)

En los mastocitos, cuando llega un alérgeno hay liberación de distintos mediadores celulares, es decir, no se libera exclusivamente Histamina, sino un conjunto de mediadores celulares:

1. Liberación rápida de Histamina y TNF-α (vasodilatación, aumento de moco, etc) 2. Liberación lenta de leucotrienos y tromboxanos (broncoconstricción) 3. Liberación tardía de ILs, cininas y otros mediadores encargados de perpetuar la reacción inflamatoria.

Receptores de Histamina:

Dependiendo del receptor al que se una la Histamina, los efectos serán diferentes.

Receptor H1

Tiene actividad PLC, que interviene con los segundos mensajeros IP3 (aumenta el Ca2+ intracelular) y DAG (activa protein-quinasas). El aumento de Ca2+ y la activación de protein-quinasas estimulan la Fosfolipasa A2 (produce la liberación de leucotrienos, tromboxanos y otros mediadores encargados de mantener la inflamación).

Localización:

→ A nivel capilar - Aumento de la permeabilidad capilar (al promover la contracción de las células endoteliales, permiten la salida de líquido al espacio extracelular provocando EDEMA)

→ A nivel del músculo liso vascular - Vasodilatación (hipotensión, efecto indirecto mediado por NO y prostaglandinas)

→ En el músculo liso bronquial - Broncoconstricción (disnea). En el asma se disminuye el flujo de entrada de aire. La Histamina no provoca la disnea del asma, pero en pacientes asmáticos hace que la disnea aumente peligrosamente.

→ En el intestino - Induce el peristaltismo.

→ En la médula adrenal - Estimulación simpática (liberación de catecolaminas). De forma indirecta aumenta la frecuencia cardiaca y la presión arterial.

→ En las terminaciones nerviosas sensitivas - Prurito (picor y/o dolor)

→ En el SNC - Se cree que tienen acción estimulante.

Sobre la piel, la Histamina produce la Triple respuesta de Lewis: 1. RUBOR - Enrojecimiento como consecuencia de la vasodilatación directa. 2. PICOR - Causado por reflejo axónico. 3. EDEMA - Hinchazón producida por aumento de la presión capilar.

Receptor H2

Ligado a AC, es responsable del aumento de AMPc.

Localización:

→ En las células parietales gástricas - Secreción de HCl y pepsina.

→ En los vasos sanguíneos - Vasodilatación mas intensa y duradera que la producida por los receptores H1. Ahora se trata de un efecto directo.

→ En el corazón - Aumento de la fuerza contráctil y la frecuencia cardiaca.

Receptor H3

Ligado a AC. Localizado en el SNC donde la Histamina actúa como NT regulando su propia liberación, por lo que se dice que los receptores H3 son autorreceptores (su activación inhibe la liberación de Histamina). Autorreceptores presinápticos que reducen la liberación de histamina. Los Fcos dirigidos a estos receptores sirven para el tratamiento de la obesidad y trastornos cognitivos.

Receptor H4

Son poco conocidos. Se localizan en la médula ósea y en los eosinófilos (alergia).

Indicaciones de la histamina:

Se utiliza en pruebas de secreción gástrica para determinar la cantidad de HCl secretado. También se utilizaba en pruebas de alergia, sin embargo está aplicación ha sido suprimida por los efectos adversos que desencadena.

- Por vías IV se da la triple respuesta de Lewis. - Por vía respiratoria se da disnea. - Por vía parenteral se produce shock histamínico.

Hoy en día es preferible utilizar agonistas de la histamina, ya que tienen menos efectos secundarios. Entre estos destaca el BETAZOL, que es utilizado en pruebas de secreción gástrica.

Grupos de Fcos:

Inh. síntesis de histamina

Triptocualina - Inhibe a la enzima Histidil Descarboxilasa. Es un Fco poco utilizado porque se puede sintetizar histamina partiendo de otros precursores distintos de la Hys o por otras enzimas.

Inh. liberación de histamina

Estabilizan la membrana de los mastocitos, impidiendo la degranulación (Cromoglicato disódico, Nedocromilo, Ketotifeno, Ciprohepatadina, Olapatadina)

Además inhiben la liberación de sustancias de liberación lenta como la serotonina. Estos Fcos necesitan un periodo de latencia antes de actuar. En algunos casos se asocian a corticoesteroides (inmunosupresores) para disminuir la dosis de los mismos.

Cromoglicato disódico - Es utilizado en alergias en colirios y por vía tópica. Actúa antes de que el alérgeno se una a los mastocitos. Inhibe la broncoconstricción, aunque no genera broncodilatación.

Nedocromilo - Vía inhalatoria.

Ketotifeno - Vía oral.  Además Bloquea receptores H1 y receptores de serotonina, por lo que estimula el apetito y tiene pocos efectos adversos.

Bloqueantes de receptores (Antihistamínicos)

Inhiben la contracción a nivel intestinal y en los bronquios, la vasodilatación, la formación de edema, la triple respuesta de Lewis y el efecto sobre las glándulas adrenales. También bloquean otros receptores, como los sensibles a Ach, provocando serostomía, disminución de secreciones, dificultad en la micción, etc. Debido a esto, estos Fcos están contraindicados en graucoma, úlceras gastroduodenales, etc.

Al ser capaces de atravesar la BHE, tienen efectos sedantes, ya que bloquean los canales de Na+ voltaje dependientes. Por sus propiedades anticolinérgicas a este nivel tienen acción antihemética.

→ Antihistamínicos H1

Eficacia en procesos alérgicos. Indicaciones: Conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, rinitis estacional, urticaria aguda, dermatitis atópica, picadura de insectos. También en rinitis vasomotora, asma bronquial, reacciones anafilácticas sistémicas, resfriado común, y en manifestaciones alérgicas agravadas por infecciones víricas y/o bacterianas.

Se han utilizado en casos de cinetosis (mareos asociados al movimiento) debido a su acción anticolinérgica, administrados junto con escopolamina (parasimpaticolítico)

Se han administrado para tratar los vértigos idiopáticos y por presbicia. También como antiheméticos. Son inductores del sueño y se han administrado a pacientes con parkinson → propiedades anticolinérgicas (disminuyen la sialorrea, bloquean receptores periféricos H1, disminuyen la rigidez y los temblores)

Clasificación:

- De 1ª Generación: Su efecto es poco duradero, por lo que precisan dosis repetidas para conseguir un efecto a largo plazo. Son capaces de atravesar la BHE → efecto sedante (sueño) → estimulan tanto los receptores periféricos como los centrales.

Se clasifican según su estructura química en:

ALQUILAMINAS → Clorfeniramina

ETANOLAMINAS → Doxilamina, Difenhidramina, Dimenhidrinato

ETILENDIAMINAS → Antazolina

FENOTIAZINAS → Prometazina, Mequitazina

PIPERAZINAS → Ciclicina

PIPERIDINAS → Ketotifeno (es, además, un inh. de la liberación de histamina)

La Mequitazina es muy selectiva y tiene efectos periféricos a bajas dosis. Al aumentar la dosis se comporta como un antihistamínico H1 típico produciendo somnolencia.

- De 2ª Generación: Más selectivos, solamente bloquean receptores de histamina. Además no atraviesan la BHE → no producen somnolencia, no tienen acción anticolinérgica ni antiemética.

Tienen mayor semivida, de modo que su administración suele ser única al dia (por la noche para conseguir efecto a la mañana siguiente)

Se clasifican según su estructura química, aunque abundan las PIPERIDINAS:

- Astemizol - Azelastina - Inhibe la síntesis y liberación de histamina. Elimina la histamina nasal en la rinitis. - Ebastina y Loratadina - Actúan a las 3h de su ingesta. - Terfenadina - Comienza a actuar 1h tras la ingesta, por ello se aplica en casos agudos.

Se administran combinados con:

- Inh. Cit-P450 (ketoconazol, eritromicina y cimetidina). La cimetidina es, además, un antihistamínico H2.

- Antidepresivos, antipsicóticos y/o Li+

Ninguno presenta acción anticolinérgica ni anticinetósica. Bloquean el canal rectificador de K+, modificando los potenciales de acción y el intervalo QT cardíaco → Arritmias supraventriculares → Para evitar estos efectos se han sintetizado los metabolitos activos de los antihistamínicos → no son cardiotóxicos → son los Antihistamínicos de 3ª Generación:

Además se han ido elaborando otros antihistamínicos no cardiotóxicos con muy buenos resultados: Cetirizina y Epinastina

→ Antihistamínicos H2

- Cimetidina → Antagonista de la histamina capaz de unirse a los recepttores H2 localizados en las paredes del estómago, actuando como antisecretor. También actúa sobre los receptores hormonales, produciendo galactorrea, aumento de las mamas y disminución de la líbido. Inhibe al Cit-P450.

- Ranitidina → Antagonista de la histamina mas efectivo que la Cimetidina y de menor afinidad por el Cit-P450. Tiene menor número de interacciones con otros Fcos. Indicada para tratar la secreción ácida gástrica incrementada.

- Famotidina → Antagonista de la histamina que presenta aun menos interacciones con otros Fcos, siendo mas potente que la Ranitidina.

Se utilizan para tratar la hemorragia digestiva, la úlcera gastroduodenal, la esofagitis y el síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma → tumor secretor de gastrina)

Al disminuir la secreción de HCl se modifica el pH del medio, pudiendo dificultar la absorción de otros Fcos.

En caso de seguir un tratamiento continuado, éste no ha de suspenderse de forma súbita, pues se produce un efecto rebote.